¿Qué son los fármacos quirales? ¿Cuáles son los lineamientos de la FDA? ¿Cuál es el método de determinación de Atenolol según ANMAT? ¿Cómo se puede determinar la composición de cada isómero?
El Atenolol, lanzado al mercado en 1976, es un fármaco que pertenece a la clase de los betabloqueantes (o beta bloqueadores). Se indica en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, ya que tiene acción directa sobre la frecuencia cardiaca y sobre la fuerza de contracción del músculo del corazón, reduciendo así la demanda de energía por parte del corazón.
¿Qué es una sustancia quiral?
Químicamente, la molécula de Atenolol es quiral, es decir que tiene dos variedades: (S)- y (R)-Atenolol, y se dice que ambas variedades son enantiómeras (difieren en la dirección de rotación de la luz polarizada). La razón de esto es que, si bien dibujadas sus estructuras moleculares en una hoja de papel (en un plano), las moléculas de ambas variedades son idénticas (los átomos están unidos de la misma manera), su estructura tridimensional es distinta, y ambas moleculas no se pueden superponer (el ejemplo más común para explicar esto, es el de nuestras manos izquierda y derecha).
A nivel molecular, la asimetría se encuentra en la mayoría de los procesos biológicos, por lo cual la quiralidad es de gran importancia en el contexto de la actividad biológica. Las enzimas y los sistemas receptores del organismo, casi siempre exhiben preferencia estereoquímica por uno de los dos enantiómeros. En algunos casos extremos, uno de ellos es tóxico, siendo el caso de la Talidomida el más trágico. Este fármaco se utilizó principalmente en Europa entre los años 1959 y 1962. Las propiedades deseadas eran las de la (R)-talidomida (sedante). Sin embargo, la (S)-talidomida tiene una actividad biológica muy diferente y fue la responsable de los aproximadamente 2000 casos de graves defectos en niños nacidos de mujeres que la tomaron durante el embarazo, por supuesto antes de que se conocieran estos efectos.
Los enantiómeros tienen actividad farmacológica distinta
En muchos casos, sólo uno de los enantiómeros tiene actividad farmacológica, y el otro es inocuo. También puede ocurrir que uno de los enantiómeros sea más potente que el otro, o que ambos tengan actividad antagónica, como es el caso del (S)-salbutamol (broncodilatador) y su variedad (R). Finalmente, existen casos de enantiómeros con efectos terapéuticos totalmente diferentes, como la R-fluoxetina (que se utiliza para tratar la depresión), mientras que la S-fluoxetina se utiliza para tratar la migraña.
Otros ejemplos de fármacos enantiómeros, son Efedrina y Pseudoefedrina, Fluoxetina (Prozac), Albuterol (Ventolin), Penicilina V, Ibuprofeno. Se calcula que entre un cuarto y un tercio de los fármacos existentes son enantiómeros.
Podemos decir que el Universo es asimétrico, por lo que fuera del mundo de los fármacos, existen múltiples enantiómeros, y hay casos de sustancias enantiómeras con características totalmente distintas: Limoneno (los enantiómeros tienen aroma a limón o a naranja); Aspartamo (sabor dulce o amargo); Carvona (aroma a menta o a comino).
Una mezcla equimolar de enantiómeros R y S se llama racemato o mezcla racémica, y muchos fármacos se comercializan en forma de racematos.
¿Qué dice la FDA?
La FDA (United States Food and Drug Administration) publicó en 1992 directrices que fomentan el desarrollo de los isómeros individuales y desalientan la comercialización de mezclas racémicas. Luego, desde 1997, tiene un programa que hace más sencillo el registro de sustancias que se fabriquen como "único enantiómero" (lo que se conoce como "Chiral switch").
Sin embargo, en general las farmacopeas no indican técnicas para la determinación de cada enantiómero.
¿Cuáles son las ventajas de administrar drogas estereoquímicamente puras?
La reducción de la dosis necesaria.
El menor tiempo necesario para producir el efecto deseado.
La simplificación de los estudios de dosis-respuesta.
La reducción de las dosis.
La cancelación de las interacciones entre los mismos enantiómeros.
En algunos casos, la disminución del potencial para interacciones medicamento - medicamento.
¿Cómo determinar analíticamente la composición de cada enantiómero?
Por esta razón, la industria farmacéutica es una de las que mayor demanda exige de métodos sencillos y adecuados de separación de enantiómeros y de cuantificación de exceso enantiomérico con altos niveles de detectabilidad.
En ese sentido, existen técnicas para la determinación cromatográfica de los enantiómeros de numerosos fármacos. En estas técnicas, es necesario utilizar una columna cromatográfica cuya fase contenga un enantiómero de un compuesto quiral, en lugar de ser una fase no quiral.
Knauer®, fabricante Alemán de equipos y columnas de HPLC, representado en Argentina por AGS ANALITICA, tiene en su catálogo una variedad de miles de columnas distintas, y un Departamento de Soporte Analítico que constantemente desarrola y perfecciona técnicas de análisis para usuarios de todo el mundo. Mediante el uso de una columna Quira, es posible la separación cromatográfica entre los picos de ambos enantiómeros.
Descargue aqui la nota "Separación quiral de Atenolol por HPLC"
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Fuentes:
ANMAT / Farmacopea
http://www.anmat.gov.ar/webanmat/fna/flip_pages/Farmacopea_Vol_III/files/assets/basic-html/page70.html
British Pharmacopoeia
https://www.pharmacopoeia.com/Catalogue/Preview?uri=%2Fcontent%2Ffile%2Fproducts%2Fleaflets%2FBPCRS%20Leaflet_Cat%20370_BPCRS3617_3.pdf
Drug Chirality and its Clinical Significance / A. J. HuttS. C. Tan
https://link.springer.com/article/10.2165/00003495-199600525-00003
FDA / Development of New Stereoisomeric Drugs
https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122883.htm
Government of Canada / Guidance for Industry: Stereochemical Issues in Chiral Drug Development
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/applications-submissions/guidance-documents/chemical-entity-products-quality/guidance-industry-stereochemical-issues-chiral-drug-development.html#a22
Discovery and development of beta-blockers / Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Discovery_and_development_of_beta-blockers
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