Una norma con mucha historia
Historia
Corría el año 1905. El Machu Picchu aún no se había descubierto, y aún no había naufragado el Titanic. El matrimonio Curie había recibido el Nobel dos años atrás. Aún no salía a la venta el célebre Ford “T”, ni había ocurrido el devastador terremoto de San Francisco. No habían nacido Frida Kahlo, Salvador Allende, Simone de Beauvoir, Ernesto Sábato, Jorge Amado, Albert Camus, ni el matemático Alan Turing.
En ese año, la farmacopea de Estados Unidos (USP) introducía el capítulo 231, que describía el método para la determinación de metales pesados en medicamentos. Este método no utilizaba instrumentos analíticos. Se basaba en la precipitación de sulfuros de diez metales pesados, y su posterior valoración colorimétrica por parte del analista. Este método estuvo vigente por más de un siglo, hasta fines de 2017.
Con los años, fueron apareciendo las limitaciones de este método. El Sulfuro de Hidrógeno utilizado como reactivo, era tóxico. La sensibilidad variaba según el metal determinado, ya que la comparación se realizaba con un estándar que siempre es de Plomo. La reproducibilidad era baja, y el test era subjetivo, ya que dependía de la observación por parte de un analista. Los porcentajes de recuperación eran altamente variables.
2009
En el año 2009, la USP organizó un workshop sobre impurezas metálicas en drogas y suplementos dietarios. Los comentarios recibidos con anterioridad al workshop, daban cuenta de que la instrumentación adecuada para realizar las determinaciones de impurezas metálicas en fármacos era demasiado costosa, y que no cualquier laboratorio podría asumirla. Aunque había consenso sobre la cuestión de fondo: la metodología utilizada era inadecuada, y debía ser actualizada.
El panel de la USP evaluó diversas técnicas analíticas: Espectrometría de absorción atómica con llama (FAAS), Espectrometría de Absorción Atómica con horno de Grafito (GFAAS), Espectrometría de Fluorescencia Atómica (FAS), Espectrometría de Rayos X (XRF), Espectrometría de Emisión Atómica con Plasma acoplado inductivamente (ICP-OES), y Espectrometría de Masas con Plasma acoplado inductivamente (ICP-MS).
Finalmente, la norma que se puso en vigencia el 01/01/2018 describe dos procedimientos: ICP-OES, y ICP-MS. Esta norma está alineada con la ICH Q3D (directriz Q3D de la Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano). La ICH reúne a las autoridades reguladoras de medicamentos en Europa, Japón y Estados Unidos de América y las farmacéuticas, para discutir aspectos científicos y técnicos de registro de productos farmacéuticos.
2018
El 1º de Enero de este año, entraron en vigencia los nuevos capítulos de la norma USP.
El capítulo 231 fue removido de la USP y reemplazado por los capítulos 232, 233 y 2322.
<232> Define los nuevos límites máximos para 15 elementos en medicamentos (fármacos y excipientes). La USP se basó en la toxicidad humana de los elementos asociada a la exposición, y a la probabilidad de que el metal esté presente en el medicamento.
Las impurezas elementales pueden provenir de contaminantes ambientales, catalizadores de reacciones de síntesis, pueden ser un componente normal del producto, o podrían ser agregados accidentalmente por fallas en los controles, o intencionalmente.
<233> Especifica cómo se realizan las determinaciones de esos elementos.
La validación de la técnica incluye pruebas de exactitud, precisión, especificidad, linealidad, límite de cuantificación, e intervalo.
<2232> Se refiere a la determinación de elementos contaminantes en suplementos dietarios.
No se aplica a productos farmacéuticos, y determina Arsénico, Mercurio, Cadmio y Plomo.
Es importante destacar que, si los procedimientos especificados
no estuvieran disponibles (es decir, si no se dispone de un equipo de ICP óptico
o ICP-Masas), es posible utilizar un procedimiento alternativo, como Espectrometría
de Absorción atómica con horno de grafito o llama, siempre que se cumplan con
las distintas especificaciones.
Más información: Normativa https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM509432.pdf http://www.anmat.gov.ar/Farmacopea/Farmacopea-Argentina.asp http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html http://www.usp.org/chemical-medicines/elemental-impurities-updates https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm590075.htm http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/BO/Disposicion_6501-2013.pdf http://www.anmat.gov.ar/Farmacopea/Farmacopea-Argentina.asp http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html